标新生物在《Nature Communications》联合发表论文，报道CDK9靶向降解剂及其在治疗皮肤T细胞淋巴瘤中的应用

发布日期：2024-12-13 文章来源：标新生物

近日，标新生物（Gluetacs Therapeutics）联合上海交通大学医学院附属新华医院卢莹课题组等国内研究团队在国际期刊《Nature Communications》在线发表了题为“CDK9 recruits HUWE1 to degrade RARα and offers therapeutic opportunities for cutaneous T-cell lymphoma”的研究论文。该研究发现，细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）是T细胞淋巴瘤（TCL）生长的驱动因素。抑制激酶活性、敲除或利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解CDK9蛋白，均可显著降低体外和小鼠模型中TCL细胞的生长。研究人员合成、优化并筛选出在纳摩尔浓度靶向降解CDK9蛋白并杀伤TCL肿瘤细胞的GT-02897先导化合物。GT-02897与全反式维甲酸（ATRA）联合用药，可在体外和异种移植模型中协同抑制肿瘤生长，为彻底清除TCL提供了一种具有良好临床转化前景的治疗策略。

T细胞淋巴瘤（TCL）是以T淋巴细胞克隆性增殖为特征的一类恶性肿瘤。生物学行为和临床表现呈现高度侵袭性和异质性，缺乏高效、特异的治疗手段。研究团队首选利用小分子化合物库筛选出TCL细胞对CDK9抑制剂高度敏感。进一步，针对CDK9驱动TCL发生发展的机制，团队通过深入细致的研究揭示了CDK9激酶活性以外的新功能，即通过招募E3泛素连接酶HUWE1增强维甲酸受体RARα蛋白K360位点泛素化修饰水平及蛋白酶体途径降解。相应地，利用PROTAC靶向降解CDK9蛋白则能提高RARα蛋白水平，从而赋予肿瘤细胞对RARα配体ATRA的敏感性。基于这一新机制，团队开发了靶向降解CDK9小分子GT-02897联合ATRA的序贯治疗方案，在临床前模型中取得良好疗效。因此，该研究不仅为开发靶向CDK9的治疗策略提供更全面的理论依据，还将拓展诱导分化治疗的效应谱，具有重要的临床转化前景。

该工作是标新生物联合上海交通大学医学院附属新华医院、海南医科大学（海南省医学科学院）、上海科技大学和大连医科大学等多研究团队完成的。本项目获得国家自然科学基金的资助。

标新生物作为通讯单位与学术机构合作再发文章，进一步展示了GlueTacs^®平台上丰富的技术储备和转化潜力，也体现出该平台重要的学术价值和商业潜力。

论文链接：  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39632829/