标新生物联合复旦大学孙涛/蒋晨团队开发靶向BRD4降解的PROTAC纳米胶囊，突破胶质母细胞瘤放化疗耐药瓶颈

原创 专注蛋白降解的 标新生物GLUETACS2025年03月15日 15:00上海

发布日期：2025-3-15 文章来源：标新生物

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，患者生存期短且易复发。传统放化疗因血脑屏障阻隔、DNA损伤修复激活及肿瘤耐药性等问题疗效有限。BRD4蛋白作为调控肿瘤生长和DNA修复的关键靶点，因其缺乏有效小分子抑制剂，成为治疗难点。PROTAC技术能高效降解BRD4，需进一步解决体内靶向性差、易引发全身毒性等潜在问题。

标新生物联合复旦大学孙涛/蒋晨团队创新性设计了一种GSH响应型纳米胶囊，成功实现PROTAC分子（SIS）的精准递送。该纳米胶囊通过表面修饰的1-甲基-L-色氨酸（MLT）靶向脑肿瘤高表达的LAT1转运体，穿透血脑屏障并富集于肿瘤组织；在肿瘤微环境高浓度谷胱甘肽（GSH）触发下快速释放SIS，通过泛素-蛋白酶体系统降解BRD4蛋白，阻断DNA损伤修复通路。同时，纳米胶囊消耗GSH打破氧化还原平衡，提升放疗诱导的活性氧（ROS）水平，进一步放大DNA损伤效应。

该纳米胶囊具有GBM靶向性和GSH响应性药物释放特性，能够在肿瘤微环境中精准释放药物，抑制DNA损伤修复，从而增强放疗和化疗的效果。这一策略不仅提高了治疗效果，还减少了系统性毒性，为未来的脑肿瘤治疗提供了新的方向。相关成果以“PROTAC-loaded nanocapsules degrading BRD4 for radio-chemotherapy sensitization in glioblastoma” 为题，在线发表于国际知名期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》。

研究亮点：

（1）双重增敏机制：降解BRD4抑制DNA修复 + 提升ROS增强放疗杀伤，显著增强TMZ化疗与放疗的协同效应。

（2）精准靶向递送：体内实验显示，MLT修饰使纳米胶囊在脑肿瘤组织的蓄积量较非靶向组提高3倍，且显著减少肝部蓄积。

（3）高效低毒验证：联合治疗使荷瘤小鼠生存期延长至24天（对照组仅16天），且主要器官未见毒性损伤，血液生化指标正常。

图：MPL~(SS)~P@SIS纳米胶囊的作用机制示意图及体内抗肿瘤原理

该研究为PROTAC技术的临床转化提供了新型纳米递送策略，首次实现BRD4的肿瘤特异性降解与放化疗增敏的协同调控，为恶性脑瘤治疗开辟了新方向。复旦大学研究生郭赟为该论文的第一作者，复旦大学孙涛副教授、蒋晨教授为该论文的共同通讯作者，标新生物为本文共同合作单位。该研究得到了国家自然科学基金委，国家重点研发计划，上海市科技重大专项和张江实验室的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525001546?ref=pdf_download&fr=RR-7&rr=9201f503aed38591