标新生物在《Cell Death & Disease》联合报道PARP1降解剂在BRCA缺陷肿瘤中展示出更好的安全性和有效性

发布日期：2024-12-23 文章来源：标新生物

近日，标新生物（Gluetacs Therapeutics）和上海科技大学范高峰团队在国际知名期刊《Cell Death & Disease》在线发表了题为“Minimizing DNA trapping while maintaining activity inhibition via selective PARP1 degrader”的文章，报道了新一代靶向PARP1蛋白的PROTAC降解剂，抑制PARP1酶活的同时减少了DNA捕获效应，并在BRCA缺陷的肿瘤中展现出安全且有效的抗肿瘤疗效。

图1

聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）作为真核细胞内催化多聚（ADP-核糖）基化反应的关键酶，在调控蛋白翻译后修饰中发挥核心作用。PARP1主要参与单链DNA断裂的修复过程。当PARP1功能受损，导致单链DNA损伤无法有效修复，在伴有BRCA基因突变的情况下，同源重组修复途径受阻，进而引发双链DNA断裂且无法被修复时，会产生一种协同致死效应。该现象奠定了合成致死的理论基础，同时被视为一种极具潜力的肿瘤治疗新方向。研究团队基于PARP抑制剂鲁卡帕尼和VHL E3泛素连接酶配体开发靶向降解PARP1的PROTAC 180055。该PROTAC能够在多种细胞高效的降解PARP1，且这种降解是可逆的（图2）。

图2 180055引起PARP1降解

目前临床获批的PARP抑制剂通过与PARP1的NAD结合口袋结合，将PARP1捕获在DNA损伤处。由于该结合口袋在PARP家族保守使得PARP抑制剂常常也能够靶向与PARP家族其他成员，而引起一些临床副作用。为了评估180055对PARP1降解的特异性，研究团队对T47D细胞系进行了基于质谱的定量蛋白质组学分析，结果表明 PROTAC 180055能够专一降解PARP1而无脱靶效应。

图3 180055特异性降解PARP1

此外，在体外实验中，180055能抑制携带BRCA突变的肿瘤细胞，而不影响正常细胞的生长。这表明180055是一种有潜力的PARP1降解分子，值得在临床试验中进一步探索和验证。

图4 180055抑制BRCA突变肿瘤生长

总的来说，研究团队开发了新的靶向降解PARP1的PROTAC降解剂180055，能够高效降解PARP1并抑制其酶活。该分子专一性好，且无DNA捕获效应，能够有效杀伤BRCA突变肿瘤的同时提高安全性。

标新生物作为通讯单位与学术机构合作再发文章，进一步展示了GlueTacs^®平台上丰富的技术储备和转化潜力，也体现出该平台重要的学术价值和商业潜力。

论文链接：  https://doi.org/10.1038/s41419-024-07277-2