标新生物在《Biochemical Pharmacology》联合发表BCL-xL降解剂与索拉非尼联用治疗肝癌的研究论文

发布日期：2024-09-24 文章来源：标新生物

近日，标新生物和复旦大学谭文福团队在国际知名期刊《Biochemical Pharmacology》在线发表了题为“Sorafenib and SIAIS361034, a novel PROTAC degrader of BCL-xL, display synergistic antitumor effects on hepatocellular carcinoma with minimal hepatotoxicity”的文章，报道了靶向BCL-xL蛋白的PROTAC降解剂选择性降解肝癌细胞BCL-xL蛋白，当与索拉非尼联用时，在肝癌治疗中展现出优异的安全性和强效的抗肿瘤作用。

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BCL-xL是线粒体跨膜分子，是抗凋亡蛋白BCL-2家族蛋白成员，在线粒体凋亡调控中至关重要。研究团队首先比较了肿瘤公共数据库中两种抗凋亡蛋白BCL-xL和MCL-1的表达差异。BCL-xL mRNA的高表达水平与肝细胞癌患者的不良预后密切相关，与MCL-1相比，BCL-xL mRNA可能是肝细胞癌进展的一个更重要的指标。前期靶向BCL-xL和MCL-1联合治疗策略虽具有一定临床疗效，但存在明显肝毒性。因此，解决共靶向MCL-1和BCL-xL带来的肝毒副作用至关重要。

图2  BCL-xL过表达与肝癌不良预后有关

标新生物和谭文福团队在先前的研究中利用PROTAC技术开发了化合物SIAIS361034，能够选择性降解BCL-xL蛋白。研究团队首先考察了SIAIS361034和能够下调MCL-1的索拉非尼联合对肝癌细胞及正常肝细胞的抗增殖活性。结果表明，SIAIS361034联合索拉非尼可协同抑制肝癌细胞增殖，而对正常肝细胞无明显抗增殖活性。

图3  SIAIS361034联合索拉非尼对肝癌细胞具有较强联合药效，诱导肝癌细胞凋亡，但对正常肝细胞无明显毒性

为进一步评估SIAIS361034联合索拉非尼抗肿瘤作用影响，研究团队构建了肝癌的异种移植模型。证明了在联合索拉非尼时，靶向BCL-xL的PROTAC化合物在肝癌中具有优于传统小分子抑制剂的抗肿瘤活性，且耐受性更好。这可能归因于正常肝组织和肝癌细胞中CRBN的差异性表达，相比于正常组织，靶向BCL-xL的PROTAC分子更容易降解肝癌细胞中的BCL-xL，所以联合索拉非尼时并未表现出明显的毒性。

 图4  SIAIS361034联合索拉非尼协同抑制肝癌移植瘤增殖，无明显肝肾毒性

总的来说，研究团队发现靶向BCL-xL的PROTAC化合物联合索拉非尼对肝癌具有优异抗肿瘤活性，相较于传统小分子抑制剂，具有较好的耐受性和安全性。

标新生物作为通讯单位与学术机构合作再发文章，进一步展示GlueTacs^®平台上丰富的技术储备和转化潜力，也体现出该平台重要的学术价值和商业潜力。

《Biochemical Pharmacology》文章链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295224005422