标新生物在《Cell》子刊联合发表封面文章，报道新一代NAMPT蛋白降解剂与烟酸联用在NAPRT缺陷型泛癌中展示出安全性和有效性

发布日期：2024-06-21 文章来源：标新生物

近日，标新生物和上海科技大学范高峰团队在国际知名期刊《Cell Chemical Biology》在线发表了题为“NAMPT-targeting PROTAC and nicotinic acid co-administration elicit safe and robust anti-tumor efficacy in NAPRT-deficient pan-cancers”的封面文章，报道了新一代靶向NAMPT蛋白的PROTAC降解剂同时阻断NAMPT蛋白的酶活和非酶活功能，当与烟酸联用时，在NAPRT缺陷的泛癌中展现出优异的安全性和强效的抗肿瘤作用。

图1

NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是氧化还原反应的辅酶，参与能量合成和DNA修复等多种生理过程。NAD⁺在机体内共有三条合成途径，NAMPT作为合成NAD⁺补救途径的关键限速酶在多种肿瘤细胞中高表达，这使其成为癌症治疗的潜在靶点。NAMPT一方面在细胞内以iNAMPT的形式发挥酶活功能，负责NAD⁺的生物合成；另一方面还能分泌到细胞外以eNAMPT的形式发挥非酶活功能，促进肿瘤发生发展。前期靶向NAMPT的策略主要集中在传统酶活抑制剂的开发，但在临床上效果不佳。标新生物和上海科技大学科研团队在先前的研究中利用PROTAC技术开发了两种化合物SIAIS630120和SIAIS630121，能够同时降解iNAMPT和eNAMPT两种形式的NAMPT蛋白，但是出现了与传统抑制剂类似的毒性问题。因此，解决靶向NAMPT带来的毒副作用至关重要。

研究团队首先验证了多种肿瘤细胞对靶向NAMPT的PROTAC化合物的敏感性，发现靶向NAMPT的PROTAC化合物在NAPRT缺陷的肿瘤细胞中具有更好的杀伤效果，因此提出将NAPRT缺陷的癌症作为靶向NAMPT蛋白的PROTAC化合物的适应症，同时联用烟酸（Nicotinic Acid）给药以减弱NAMPT靶点的毒副作用。

图2 NAPRT缺陷的肿瘤细胞对靶向NAMPT的PROTAC化合物敏感

鉴于先前开发的两种靶向NAMPT的PROTAC化合物在100 nM的浓度下出现了明显的“Hook effect”，所以研究团队在先前PROTAC化合物的基础上优化得到了新一代的靶向NAMPT的PROTAC化合物（632005），632005具有低IC₅₀和高降解效率，同时代谢稳定性更优异。

图3 第二代靶向NAMPT的PROTAC化合物设计及构效关系分析

在得到632005化合物之后，研究团队进一步验证了靶向NAMPT的PROTAC化合物联用烟酸减弱毒性作用的可行性。如图4所示，632005处理之后会显示出一定的毒性作用，包括血常规各项指标异常，而回补烟酸之后可以有效地减弱632005导致的毒性作用，因此，靶向NAMPT的PROTAC化合物632005与烟酸联用是一项可行的减弱NAMPT靶点毒性作用的策略。

图4 回补烟酸可逆转靶向NAMPT的PROTAC化合物的毒性

为了进一步评估联用烟酸给药对PROTAC抗肿瘤作用的影响，研究团队构建了血液恶性肿瘤、前列腺癌的异种移植模型以及来源于病人的肝癌PDX模型，如图5所示，证明了靶向NAMPT的PROTAC化合物联用烟酸在NAPRT缺陷的泛癌中具有显著的抗肿瘤效果。

图5 NAMPT-PROTAC联用烟酸在NAPRT缺陷的泛癌中具有强大的抗肿瘤药效

总的来说，研究团队发现靶向NAMPT的PROTAC化合物在NAPRT缺陷的肿瘤细胞中具有更好的杀伤效果。之后开发了第二代的PROTAC化合物632005，当与烟酸联合使用时，能有效地减弱毒副作用，并且在NAPRT缺陷的泛癌中显示出强大的抗肿瘤药效。

标新生物作为通讯单位与学术机构合作再发文章，进一步展示了GlueTacs^®平台上丰富的技术储备和转化潜力，也体现出该平台重要的学术价值和商业潜力。

《Cell Chemical Biology》文章链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(24)00208-3